I peptidi microbici attivano il tumore

Natura volume 617, pagine 807–817 (2023) Citare questo articolo

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Gli organismi microbici svolgono ruoli chiave in numerosi processi fisiologici nel corpo umano e recentemente è stato dimostrato che modificano la risposta agli inibitori del checkpoint immunitario1,2. Qui miriamo ad affrontare il ruolo degli organismi microbici e il loro potenziale ruolo nella reattività immunitaria contro il glioblastoma. Dimostriamo che le molecole HLA sia dei tessuti di glioblastoma che delle linee cellulari tumorali presentano peptidi batteri-specifici. Questa scoperta ci ha spinto a esaminare se i linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) riconoscono i peptidi batterici derivati ​​dal tumore. I peptidi batterici eluiti dalle molecole HLA di classe II sono riconosciuti dai TIL, anche se molto debolmente. Utilizzando un approccio imparziale alla scoperta dell'antigene per sondare la specificità di un clone di cellule T TIL CD4+, dimostriamo che riconosce un ampio spettro di peptidi da batteri patogeni, microbiota intestinale commensale e anche antigeni tumorali correlati al glioblastoma. Questi peptidi erano anche fortemente stimolatori per i TIL di massa e le cellule della memoria del sangue periferico, che quindi rispondono ai peptidi bersaglio derivati ​​dal tumore. I nostri dati suggeriscono come i batteri patogeni e il microbiota batterico intestinale possano essere coinvolti nel riconoscimento immunitario specifico degli antigeni tumorali. L’identificazione imparziale degli antigeni microbici bersaglio per i TIL è promettente per futuri approcci personalizzati di vaccinazione tumorale.

La cura del cancro comprende i tre classici “pilastri”: chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Con l’immunoterapia antitumorale è emerso un quarto pilastro3. L'introduzione dell'inibizione dei checkpoint immunitari ha portato a miglioramenti nei tassi di sopravvivenza in diversi tumori e ha dimostrato che l'attivazione di meccanismi effettori immunitari può comportare l'eliminazione delle cellule tumorali4. Parallelamente, si stanno esplorando numerosi approcci per fare un ulteriore passo avanti e vaccinare i pazienti con neoantigeni tumorali per indurre cellule T tumore-specifiche che innescano una risposta immunitaria efficace contro il tumore5. Numerose evidenze indicano che la vaccinazione tumorale sarà fattibile, in particolare nei tumori “caldi” con un elevato numero di mutazioni e forti infiltrati di cellule immunitarie6,7. Tuttavia, devono ancora essere superati numerosi ostacoli, inclusa l’immunogenicità relativamente bassa di molti antigeni tumorali che, se non mutati, non suscitano forti risposte antitumorali, poiché le cellule T con reattività contro gli antigeni self vengono eliminate dalla tolleranza centrale timica8. Pertanto, quanto più un antigene “appare” estraneo alle cellule T, tanto più è probabile che induca una forte risposta immunitaria. In accordo con ciò, le segnalazioni di pazienti il ​​cui tumore si è ridotto sostanzialmente durante un’infezione con un agente patogeno batterico9 o virale10 oppure è scomparso, hanno indicato che le risposte immunitarie protettive contro i patogeni possono anche colpire il tumore, molto probabilmente attraverso la reattività crociata delle cellule T contro i patogeni tumorali. antigeni derivati ​​e derivati ​​da agenti patogeni11. A sostegno di questa ipotesi, diversi studi hanno dimostrato un miglioramento delle risposte agli inibitori del checkpoint immunitario in presenza di alcuni batteri intestinali1,2. Il trasferimento adottivo di cellule T specifiche di Bacteroides fragilis in topi esenti da germi ha ripristinato la risposta all'anti-CTLA4 (rif. 2). Infatti, le risposte antitumorali possono essere provocate dalla reattività crociata tra batteri commensali e antigeni tumorali12. Inoltre, le cellule T CD8+ possono riconoscere in modo incrociato un peptide del batteriofago Enterococcus hirae e un antigene tumorale mediante mimetismo molecolare13. Una terapia approvata per il cancro della vescica, un estratto del ceppo Mycobacterium bovis Bacille Calmette Guerin, che viene instillato localmente nella vescica, ha dimostrato di indurre risposte delle cellule T CD4+ T helper 1 (TH1) contro il tumore e di fornire risposte a lungo termine protezione nei topi14,15. L'importanza delle cellule T CD4+ nel guidare le risposte antitumorali è evidenziata mostrando che i neoepitopi derivati ​​dal melanoma sono riconosciuti dalle cellule T CD4+16 e le vaccinazioni neoantigeniche nel melanoma e nel glioblastoma attivano principalmente le cellule T CD4+17,18,19.