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Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 556 (2023) Citare questo articolo

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Dall’apparizione delle varianti Omicron alla fine del 2021, queste sono diventate rapidamente le varianti dominanti a livello globale. Le varianti Omicron potrebbero essere trasmesse più facilmente rispetto alla precedente Wuhan e alle altre varianti. In questo studio, abbiamo mirato a chiarire i meccanismi dell'alterata infettività associata alle varianti di Omicron. Abbiamo valutato sistematicamente le mutazioni localizzate nella sequenza S2 del picco e identificato le mutazioni responsabili della fusione virale alterata. Abbiamo dimostrato che le mutazioni vicino al sito di clivaggio S1/S2 diminuiscono la scissione S1/S2, con conseguente riduzione della fusogenicità. Anche le mutazioni nelle sequenze HR1 e in altre sequenze S2 influenzano la fusione cellula-cellula. Sulla base degli studi di risonanza magnetica nucleare (NMR) e della modellazione in silico, queste mutazioni influenzano la fusogenicità forse in più fasi della fusione virale. I nostri risultati rivelano che le varianti Omicron hanno accumulato mutazioni che contribuiscono alla ridotta formazione sinciziale e quindi ad una patogenicità attenuata.

La variante Omicron BA.1 del SARS-CoV-2 è stata segnalata per la prima volta in Sud Africa alla fine del 2021 ed è diventata rapidamente una variante dominante preoccupante (VOC) all'inizio del 20221. Dati recenti hanno mostrato che è correlata a casi più elevati numeri e risposte inferiori agli anticorpi neutralizzanti1. Esistono cinque COV tra cui Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) e Omicron (originariamente B.1.1.529, riclassificato in BA lignaggi) nonché due varianti di interesse (VOI) tra cui Lambda (C.37) e Mu (B.1.621) in base all'Organizzazione Mondiale della Sanità al dicembre 20212. Tra i COV, la variante BA.1 e le varianti correlate ( BA.2, BA.4, BA.5) sono emerse come varianti circolanti dominanti nel 2022 e portano più di 30 mutazioni nella sua proteina spike. Per BA.1, esistono oltre 20 mutazioni nel dominio N-terminale e nel dominio di legame del recettore (RBD). Le successive 5 mutazioni (T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H) si trovano nel sottodominio 1/2 o vicino al sito di clivaggio S1/S2 (R685) e le ultime 6 mutazioni (N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, e L981F) sono posizionati attorno al sito di scissione S2' (R815) e alla regione HR1 (ripetizione eptade 1)3.

È stato riportato che le proteine ​​​​spike delle varianti B.1.1.7 e B.1.617.2 sono più efficienti nella fusione cellula-cellula rispetto al ceppo Wuhan a causa di mutazioni situate vicino al sito di scissione della furina che migliorano la scissione S1/S2 efficienza4,5. La maggiore patogenicità delle varianti B.1.1.7 e B.1.617.2 è associata a una formazione sinciziale più efficiente perché la formazione sinciziale indotta dal virus è stata collegata alla patogenesi e alla gravità della malattia6. D'altra parte, BA.1 sembra essere clinicamente più contagioso rispetto agli altri COV e dati recenti hanno rivelato che la variante BA.1 ha un tasso di reinfezione e di vaccinazione più elevato, probabilmente a causa della sua resistenza agli anticorpi neutralizzanti preesistenti1, 7. È interessante notare che la variante BA.1 è associata a una malattia meno grave rispetto alla variante B.1.617.28. Sulla base della relazione tra formazione sinciziale e patogenesi, è stato ipotizzato che la variante BA.1 possa avere una capacità di formazione sinciziale inferiore. Tuttavia, gli studi successivi sulla formazione sinciziale sono stati controversi9,10. Poiché le mutazioni vicino al sito di clivaggio della furina delle varianti B.1.1.7 e B.1.617.2 hanno migliorato l'efficienza di clivaggio S1/S2, ipotizziamo che la ridotta formazione sinciziale della variante BA.1 possa essere il risultato di mutazioni vicino al sito di clivaggio della furina con conseguente scissione S1/S2 meno efficiente.

Studi recenti hanno riportato mutazioni che colpiscono gli epitopi degli anticorpi neutralizzanti e l'RBD della proteina spike nelle varianti BA.111,12. Qui abbiamo esaminato le proprietà biologiche delle varianti BA.1 e ci siamo concentrati principalmente sulla fusione mediata da picchi utilizzando test di fusione cellula-cellula. Abbiamo dimostrato che la formazione sinciziale attenuata non è dovuta solo a mutazioni vicino al sito di clivaggio della furina, ma anche a mutazioni all'interno e attorno alla regione HR1. Mentre molte delle mutazioni influenzano la scissione S1/S2, alcune mutazioni nella regione HR1 sembrano influenzare direttamente il processo di fusione indotto dal virus. Insieme, queste mutazioni spiegano plausibilmente il fenotipo patogeno alterato delle varianti BA.1.